3月25日，港股Biotech科倫博泰大漲4.7%，一度創(chuàng)下了上市以來的歷史新高。而在短短的不到2個(gè)月內(nèi)，公司股價(jià)漲幅高達(dá)151.2%，成為眾多港股18A創(chuàng)新藥企業(yè)中的一股清流。
截至當(dāng)日收盤，科倫博泰市值已經(jīng)來到375.92億港元（346.37億人民幣），已經(jīng)在快速逼近國(guó)內(nèi)新興三大創(chuàng)新藥勢(shì)力：信達(dá)生物（市值605.22億港元）、百利天恒（505.6億人民幣）、康方生物（391.93億港元），不僅有望進(jìn)入新興勢(shì)力梯隊(duì)中，未來還有望對(duì)國(guó)內(nèi)Biotech第一人的寶座發(fā)起沖刺。
盡管科倫博泰離信達(dá)生物的市值還很遠(yuǎn)，但之所以有這樣看似夸張的言論，緣由在于科倫博泰有一個(gè)強(qiáng)大的合作伙伴——默沙東，使其擁有足夠的預(yù)期確定性同時(shí)不受中美地緣政治、退貨陰霾等因素的困擾。
01
殺瘋了的默沙東
默沙東的K藥剛剛在2023年全球銷售TOP10如愿登頂成為“藥王”，卻在這個(gè)位置上如坐針氈。
K藥的核心專利將于2028年到期，距今約僅有4年的時(shí)間。放眼全球，全球范圍內(nèi)生物類似藥龍頭們山德士、三星生物等已經(jīng)針對(duì)K藥的類似藥開啟了頭對(duì)頭臨床早期試驗(yàn)；視線回到國(guó)內(nèi)，更是有齊魯制藥、復(fù)宏漢霖等藥企將K藥類似藥推進(jìn)到了臨床一期。
IO+ADC優(yōu)異的迭代療效給予了默沙東延長(zhǎng)K藥生命周期和平緩銷售峰值下滑曲線的著力點(diǎn)，這也是為何默沙東迅速通過引進(jìn)方式構(gòu)建了一套覆蓋各類熱門靶點(diǎn)的ADC資產(chǎn)組合，同時(shí)在對(duì)ADC臨床設(shè)計(jì)以ADC+K藥聯(lián)用對(duì)照K藥單藥或加化療為主。
一方面，默沙東正在用“PD-1+ADC”后線推前線治療的方式自我迭代，這使得生物類似藥廠商后續(xù)需要跟隨臨床必須購(gòu)入默沙東的ADC，間接帶動(dòng)公司ADC的銷售和覆蓋；另一方面，往往海外生物類似藥的價(jià)格不像國(guó)內(nèi)差距較大，大約是原研藥物的6-7折左右（類似藥與原研的療效差可能在0-20%），默沙東鞏固其“K藥+ADC”在各大癌種的確證療效，能夠減緩其他類似藥給K藥帶來的銷售沖擊。
科倫博泰的Trop2-ADC管線SKB264（MK2870）顯然是默沙東ADC資產(chǎn)組合的重要組成部分，不僅在2023Q4路演PPT上將MK2870擺在ADC管線中最顯眼的位置，同時(shí)自2023年10月以來，默沙東圍繞MK2870開啟了6項(xiàng)全球大三期臨床，總共計(jì)劃入組患者約4380人。
從默沙東開啟的適應(yīng)癥種類來看，6項(xiàng)大三期中的4項(xiàng)均與非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥有關(guān)，分別針對(duì)EGFR突變陽性經(jīng)化療&免疫治療進(jìn)展后線患者、PD-L1高表達(dá)轉(zhuǎn)移性患者、EGFR突變陽性經(jīng)免疫治療進(jìn)展后線患者、經(jīng)K藥新輔助+含鉑雙藥化療手術(shù)后未達(dá)病理完全緩解的患者；6項(xiàng)中的其中兩項(xiàng)，則分別針對(duì)局部晚期或轉(zhuǎn)移性HR+/HER2-乳腺癌患者、晚期子宮內(nèi)膜癌患者。
值得注意的是，K藥正是奠定了在非小細(xì)胞肺癌的一線治療地位才實(shí)現(xiàn)了對(duì)O藥先發(fā)優(yōu)勢(shì)的抹除，非小細(xì)胞肺癌三個(gè)臨床獲批起到了關(guān)鍵性的作用（ KEYNOTE-024 、 KEYNOTE-189 、 KEYNOTE-407 ）。這三個(gè)一線治療臨床當(dāng)中，涵蓋PD-L1高表達(dá)轉(zhuǎn)移性患者、無EGFR/ALK突變的非鱗晚期患者、轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者，與上述已開啟大三期臨床的目標(biāo)患者有很大重合度（后線推到前線患者人群擴(kuò)圍變更）。
02
綁在戰(zhàn)車上躺著贏的科倫博泰
默沙東下定決心將MK2870和K藥聯(lián)用一起迭代自己的同時(shí)，搭船的科倫博泰可謂是贏麻了，相信這也是公司股價(jià)獲得資金青睞的重要原因。
目前，科倫博泰已經(jīng)與默沙東達(dá)成了三項(xiàng)交易：1）Trop2 ADC（SKB264）以4700萬美元首付款+13.63億美元潛在里程碑付款將中國(guó)以外的海外權(quán)益授出；2）CLDN18.2 ADC（SKB315）以3500萬美元首付款+9.01億美元潛在里程碑付款將全球權(quán)益授出；3）7款臨床前ADC以1.75億美元首付款+93億美元潛在里程碑付款將中國(guó)以外的海外權(quán)益授出。
盡管中途默沙東終止幾款臨床前ADC分子合作令科倫博泰的股價(jià)遭遇短暫打擊，但并不妨礙公司在核心管線SKB264上躺賺首付款。
據(jù)科倫博泰的招股書顯示，科倫博泰有資格獲得4筆一次性付款共計(jì)1.02億美元，其中4700萬美元首付款已經(jīng)收到；以及，默沙東還會(huì)就SKB264的研發(fā)活動(dòng)進(jìn)行季度付款，截至2023年2月已收到8100萬美元；另外，默沙東在達(dá)成指定開發(fā)里程碑、銷售里程碑時(shí)，公司最高有權(quán)收取最高3.8億美元、7.8億美元的里程碑款項(xiàng)（還未算未來的分成）。
早在2024年2月底，科倫博泰獲得默沙東7500萬美元里程碑付款，相信就是涵蓋在3.8億美元的開發(fā)里程碑之內(nèi)；并且隨著默沙東開更多的臨床或臨床進(jìn)展順利，以上的潛在的里程碑付款將有序兌現(xiàn)，這顯然是一筆不菲的收入。
在國(guó)內(nèi)，SKB264也即將進(jìn)入到商業(yè)化階段。去年12月，SKB264治療三線不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）成人患者的上市申請(qǐng)已獲得CDE受理，最快將于2024年底獲批。
據(jù)SKB264最新公布的二期臨床數(shù)據(jù)顯示：針對(duì)既往接受過治療的轉(zhuǎn)移性TNBC患者（88%的患者接受過3種以上轉(zhuǎn)移性疾病治療），客觀緩解率（ORR）為42.4%，疾病控制率（DCR）為76.3%，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為5.7個(gè)月。中位總體生存期（mOS）長(zhǎng)達(dá)16.8個(gè)月；同時(shí)未觀察到間質(zhì)性肺?。↖LD）、神經(jīng)毒性或≥3級(jí)腹瀉病例的發(fā)生，最常見副作用為為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、貧血及血小板計(jì)數(shù)減少。
另外，科倫博泰對(duì)SKB264布局的臨床適應(yīng)癥較多，涵蓋各種肺癌分型、消化道癌種、尿路上皮癌等等，具備廣譜性潛力。
除了SKB264，科倫博泰另一款HER2 ADC管線A166也在2023年5月申報(bào)上市并獲得CDE受理，適應(yīng)癥為二線及以上抗HER2治療失敗的晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌，其獲批日期可能比SKB264更早。
乳腺癌作為女性前三大瘤種之一，是重磅炸彈藥物孕育的溫床，如今科倫博泰2024年底在國(guó)內(nèi)將有兩款相關(guān)ADC藥物獲批，商業(yè)化前景值得期待。
03
持續(xù)不斷的合作收入
其實(shí)從科倫博泰與默沙東的三筆交易條件中看出，CLDN18.2 ADC（SKB315）可能才是最具預(yù)期差的ADC管線。
達(dá)成交易時(shí)，SKB264已經(jīng)接近國(guó)內(nèi)三期尾聲或sNDA階段，而SKB315恰恰是處于國(guó)內(nèi)1a期臨床，當(dāng)然也有中國(guó)以外和全球權(quán)益的區(qū)別，但把SKB315單獨(dú)拎出來也體現(xiàn)了默沙東的重視。
CLDN18.2作為消化道癌癥兵家必爭(zhēng)的熱門靶點(diǎn)，阿斯利康與康諾亞/樂普生物合作的管線已經(jīng)在全球啟動(dòng)臨床三期，而相對(duì)于AZ，默沙東在消化道癌癥布局更少一些，所以在SKB315完成國(guó)內(nèi)一期臨床后，默沙東很可能快速啟動(dòng)全球臨床。
據(jù)招股書顯示：科倫博泰有權(quán)獲得最高4.16億美元的開發(fā)和監(jiān)管里程碑，同時(shí)還有4.85億美元的銷售里程碑（達(dá)成特定的銷售目標(biāo)）及中個(gè)位數(shù)&雙位數(shù)的銷售分成。
對(duì)于已經(jīng)決定All in ADC的默沙東而言，只要科倫博泰與其合作早期ADC管線能跑出優(yōu)異的數(shù)據(jù)，那么這位MNC巨頭顯然很愿意開展與K藥聯(lián)用的臨床去迭代挑戰(zhàn)現(xiàn)有的后線及一線各種實(shí)體瘤治療（買一個(gè)選擇權(quán)，前置成本不高，回報(bào)客觀），這對(duì)于科倫博泰而言很可能意味著源源不斷的合作收入。
這些源源不斷的里程碑收入，正是目前醫(yī)藥投融資寒冬下大量Biotech所不具備的?？苽惒┨┪磥怼吧虡I(yè)化+里程碑”雙輪收入結(jié)構(gòu)，將確保其成為國(guó)內(nèi)最穩(wěn)健的Biotech龍頭。
結(jié)語：當(dāng)2012年科倫藥業(yè)決定轉(zhuǎn)型投入創(chuàng)新藥之時(shí)，命運(yùn)的齒輪早已默默轉(zhuǎn)動(dòng)，而市場(chǎng)的投資者們也不應(yīng)小覷那些早在7、8年前就投入創(chuàng)新的傳統(tǒng)藥企，未來他們厚積薄發(fā)的能量，終會(huì)顯現(xiàn)。
來源：瞪羚社 ，作者Kris.
