每年的芝加哥ASCO年會都會有一些最重要的腫瘤學臨床研究公布，給醫(yī)生如何深入治療癌癥患者提供重要見解。但是公布的研究結(jié)果并不總是清晰的，特別是在快速發(fā)展的免疫治療領域。以下是三個研究人員仍在努力回答的問題：
今年4月，百時美施貴寶公司的一位高管登上了頭條，他聲稱公司的免疫療法Opdivo(Nivolumab)和默沙東公司的Keytruda (pembrolizumab)實際上大同小異，就是百事可樂同可口可樂的區(qū)別。
這兩種藥物都抑制被稱為PD-1的免疫檢查點分子。這兩家公司也都贏得了美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的用于多種癌癥的治療。然而，這些言論似乎忽略了這兩種藥物在肺癌中所采取的不同途徑。
Opdivo公司的收入仍然超過Keytruda，它以一項大規(guī)模的用于非小細胞肺癌一線治療試驗的失敗而出名。這為默沙東公司打開了大門，該公司在利潤豐厚的該市場上獲得了兩項批準。
在今年的ASCO會議上，默沙東公司公布了一項與百時美施貴寶兩年前失敗試驗大致相似的研究的數(shù)據(jù)：Keytruda與化療對照在廣泛的PD-L1表達水平超過1%非小細胞肺癌患者中進行的研究。
然而，與Opdivo不同的是，Keytruda成功了。默沙東公司的藥物使整個研究人群中的死亡風險降低了19%。雖然高水平的PD-L1患者受益最多，但結(jié)果回避了為什么這兩種藥物療效如此不同的問題。
紐約大學醫(yī)學院胸部腫瘤學主任Leena Gandhi表示：“相信這些試驗實際上更相似，而不是不同，或許是研究設計分離結(jié)果的原因?！?/span>
針對讓化療失敗的患者在研究中繼續(xù)接受免疫治療的方案，Gandhi表示：“總體存活率盡管在默沙東Keynote-042研究中被認為是重要的，而在百時美施貴寶的CheckMate-026并不具有臨床意義，但我認為部分原因是交叉的差異所致?！?/span>
超過60%的患者在CheckMate-026研究化療后接受了隨后的Opdivo治療，而Keynote-042研究中只有20%的化療組患者后來接受了免疫治療。
癌癥研究所所長Jill O'Donnell Tormey表示：“我認為這兩種藥物非常相似。我認為是研究設計和病人選擇導致了差異。”
這是否屬實仍是一個懸而未決的問題。然而，無論怎樣，百時美施貴寶都面臨著在Keytruda占據(jù)制勝地位的市場上擊敗默沙東的艱難戰(zhàn)斗。
腫瘤學家有證據(jù)表明Keytruda可以幫助某些轉(zhuǎn)移性NSCLC患者活得更長。
但問題仍然是哪些患者最好是接受Keytruda單獨治療，以及哪些患者會從Keytruda和化療組合中獲得更大的益處。
在今年的會議上提出的兩項關于Keytruda的3期研究的結(jié)果幫助描繪了一個更清晰的畫面，突出說明Keytruda在疾病的初步治療中所起的主要作用。
目前，Keytruda是唯一被批準用于非小細胞肺癌一線治療的免疫療法。該PD-1抑制劑用于單藥治療PD-L1蛋白表達超過50%的患者，同時可結(jié)合化療治療所有非鱗狀非小細胞肺癌患者。
新的數(shù)據(jù)顯示，將Keytruda與不同的化療方案結(jié)合在一起，也可以延長鱗狀非小細胞肺癌患者的生存率，而不用考慮PD-L1的表達。這表明，對于所有沒有EGFR或ALK等驅(qū)動突變的非小細胞肺癌患者，Keytruda加化療是一個比單純化療更好的選擇。
第二項在PD-L1表達超過1%的非小細胞肺癌患者中進行的Keytruda對照化療的臨床研究也引起了會議的廣泛關注。試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相較于化療，Keytruda單一療法降低了廣泛選擇的患者的死亡風險。
然而，大部分的生存受益都是由高PD-L1水平患者的緩解所致。
Gandhi對此評論：“這種獲益顯然是由較高的PD-L1亞組驅(qū)動的。對于那些1%到49%的患者來說，這種好處根本沒有那么明顯，因為更大比例的患者沒有從免疫治療中受益?！?/span>
然而，單藥Keytruda比化療的毒性小得多，這表明它可能對那些不太適合化療的患者起到一定的作用。
領導第二次Keytruda研究的Gilberto Lopes在接受采訪時說，醫(yī)學上的共識很可能會圍繞著對PD-L1表達在1%到49%之間的患者進行免疫治療聯(lián)合化療，同時選擇在PD-L1高表達的個體中進行Keytruda單藥治療。
然而，通過默沙東的競爭對手羅氏和百時美施貴寶對他們自己的檢查點抑制劑進行的研究，發(fā)現(xiàn)這種方法可能會變得復雜。
特別是百時美施貴寶正在開發(fā)兩種免疫療法Opdivo和Yervoy的聯(lián)用治療，這可以為那些表達不同的生物標志物，即腫瘤突變負荷患者提供一種不需要化療的選擇。
然而，目前清楚的是免疫治療在一線肺癌治療中所起的作用。
Gandhi在會議上說：“單獨化療不再是治療非小細胞肺癌的一線標準?！?/strong>
免疫療法與其他藥物相結(jié)合一直是該行業(yè)在癌癥研究領域投資的焦點之一。5款獲批的檢查點抑制劑共涉及超過1100個正在進行的聯(lián)合研究試驗。
到目前為止，除了免疫治療和化療聯(lián)合外，所有的研究活動都沒有取得明顯的成功。
例如，今年早些時候，一項受到密切關注的關于IDO抑制劑epacadostat和Keytruda治療黑色素瘤的3期研究失敗了，這表明Incyte的藥物并沒有增加任何益處。這對該行業(yè)進展最快的組合之一是一個沉重的打擊，引發(fā)了人們對這兩家制藥公司是否動作過快的疑問。
投資者現(xiàn)在似乎擔心，另一個引人注目的組合可能會遵循同樣的模式。周一，由于投資者領會了NKTR-214聯(lián)合Opdivo研究的進展，Nektar Therapeutics損失了60億美元的市值。在幾十個病例中獲得的有希望的數(shù)據(jù)的鼓勵下，合作伙伴們開始了對這兩種藥物治療黑色素瘤、腎癌和膀胱癌的后期研究。
這一決定使人懷疑，這些公司是否有足夠的數(shù)據(jù)可以進入3期試驗，特別是在第二組病人似乎沒有同樣高水平的反應的情況下。
這是一個整個領域都面臨的問題，因為公司不得不權(quán)衡等待更多(或任何)隨機數(shù)據(jù)還是快速推進聯(lián)合治療研究。
與此同時，其他人認為，當有足夠的證據(jù)表明潛力很大時，該領域值得投資。
禮來早期腫瘤學發(fā)展主管Kim Blackwell表示：“在進入3期試驗前，很容易理解需要一項隨機2期試驗的支撐。但是這里也有一個時間因素。如果你有很好的科學知識，而且在早期有一種安全的藥物，有時直接進行大型臨床試驗可能會使你更快。我們的病人需要更好的治療?！?/span>
參考來源：https://www.biopharmadive.com/news/unanswered-questions-immunotherapy-asco-cancer-conference/525018/
