在《淺談：QbD在藥物開發(fā)中的應用》(上篇)中，簡單對“QbD的來歷”、“美國FDA與QbD的淵源”、“ICH對QbD的深化”，進行了簡要的介紹......那么，這些年來，QbD的研究狀態(tài)如何？FDA為推廣QbD采取了哪些行動？藥企對QbD持怎樣的態(tài)度？等等...故在《上篇》的基礎上，本篇將繼續(xù)對QbD在藥物開發(fā)中的應用進行概述，希望通過《上下篇》的綜合，能給您一個QbD理念的初識。PS：筆者能力有限，各位大咖們，就一笑而過吧，哈哈！
全球?qū)bd的研究狀態(tài)
截至發(fā)稿，筆者通過查詢“sciencedirect”網(wǎng)站，關鍵詞輸入“FDA QbD”發(fā)現(xiàn)，2008年之前(包含2008)，文獻量極少，自2009年之后，文獻量開始增多，其中，2011年之后明顯增多；而文獻類型方面，綜述、研究、書籍章節(jié)相對較多；關鍵詞輸入“ICH QbD”，趨勢同上(詳情見下圖)；而關鍵詞輸入“quality by design”進行搜索，文限量則相對較為巨大，2000年之前便有數(shù)十萬條相關文獻，這則說明兩個問題，一個是QbD在全球各行各業(yè)的研究使用，都是很多的，另一個則說明，藥品行業(yè)在引入QbD理論方面，還是有些遲滯了。
FDA關于QbD的CMC試點計劃
首先，F(xiàn)DA認為，雖然QbD原理提出時間不長，但實際藥品研發(fā)企業(yè)在藥品質(zhì)量控制過程中，已進行了很多QbD的實踐，只是未曾上升到理論的高度。2005年7月，F(xiàn)DA組織了一項CMC試點計劃(ChemicalManufacture and Control Pilot Program)，招募了9個企業(yè)的11個項目進行QbD注冊申報試點，希望提供一定的機會使得基于QbD原理形成的質(zhì)量控制信息可在注冊申報時提交，同時也增加FDA對該體系的實踐認識。
在這一過程中，“宇宙大藥廠”輝瑞表現(xiàn)突出，其在伐尼克蘭制劑(varenicline tablets)和馬拉韋羅制劑(maraviroc tablets)的新藥申請中參與了FDA的CMC試點計劃，且對伐尼克蘭的生產(chǎn)過程進行變更，從而實現(xiàn)了上市后監(jiān)管的靈活性，這一計劃在當時預期為輝瑞節(jié)省2億美元，而伐尼克蘭制劑和馬拉韋羅制劑新藥申請文件中所描述的新的QbD范例，不僅增加了科學細節(jié)和對生產(chǎn)過程的理解，也推進了美國、歐洲和日木的監(jiān)管審評和批準。
通過多年實踐經(jīng)驗總結(jié)，大部分企業(yè)都認為QbD的實施，使得藥品生命周期的流程更加規(guī)范化，可以快速有效地降低藥品生命周期的綜合成本，加快藥品的上市進程。且要進一步強調(diào)的是，QbD的理想狀態(tài)是一個三贏結(jié)果：即對生產(chǎn)者來說，可以減少監(jiān)管壓力和降低生產(chǎn)成本；對監(jiān)管者來說，可以在不犧牲質(zhì)量的前提下減小監(jiān)管壓力；對病人來說，可以獲得有效的藥物，產(chǎn)品質(zhì)量有更好的保證。
藥企對QbD的反應態(tài)度
首先，客觀存在的問題是“通常一個新藥的專利保護期有10多年，在這期間，盡管科學技術有很大突破，但制藥企業(yè)幾乎都不愿意改進工藝和管理規(guī)程，因為這些方面的修改必須向FDA 提出申請，既耽誤時間，又有風險”；但也有業(yè)內(nèi)人士認為，“這對制藥企業(yè)來說是好事，可以節(jié)省20％～50％的成本，但前提是企業(yè)要投資作充分的QbD研究”。
在這一過程中，原研藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新者們對ICH Q8、Q9和Q10法規(guī)的優(yōu)點不斷地進行爭論；而相反的是，眾多仿制藥公司卻很少討論ICH Q8和Q9的優(yōu)點，而是默默地領會QbD的原則并將其應用到現(xiàn)有的商業(yè)模式中去；如梯瓦、邁蘭等主要的仿制藥制造商通過深刻領會QbD、PAT等來爭取實現(xiàn)第一個申報仿制藥的ANDA來獲得競爭優(yōu)勢。
雖然，美國默克藥廠的Januvia成為了第一個應用QbD理念通過審評的藥物(2006)。但這里還是要介紹下輝瑞...自QbD推廣之后，輝瑞公司便將QbD概念性方法在其RFT(RightFirst Time)過程中得到體現(xiàn)。RFT于2005年在輝瑞全公司范圍內(nèi)開始推廣，通過RFT和QbD相輔相成的應用對其所有項目做出評價。RFT的意思是第一次就做對，主要目的是在“發(fā)展對生產(chǎn)過程的理解以便不斷改進”。生產(chǎn)過程理解和產(chǎn)品知識的提高可以使產(chǎn)品得到不斷改進，并提供機會來利用增強的知識在監(jiān)管申請中獲益。
輝瑞在多個公開討論會上展示了QbD申報和其他產(chǎn)品的實例，分享了在ICH地區(qū)的經(jīng)驗和教訓，并與新興市場國家(包括中國在內(nèi))的監(jiān)管機構(gòu)展開討論。輝瑞對一些QbD監(jiān)管說明范例的形成作出了顯著貢獻，包括歐洲制藥工業(yè)協(xié)會聯(lián)合會(EFPIA) MOCK P2例證文件(Examplain)和MockS. 2文件、日本Mock J-QOS(質(zhì)量綜述)。在歐洲、日本、澳大利亞和新西蘭，伐尼克蘭片劑和馬拉韋羅片劑的QbD注冊文件因所提供的信息證明了對生產(chǎn)過程理解的增強而獲得監(jiān)管部門的認可。在加拿大，輝瑞基于科學風險評價為生產(chǎn)工藝設計空間提供了合理和令人信服的解釋，因此通過與監(jiān)管部門的談判減少了監(jiān)管限制。在快速領會、應用QbD之后，輝瑞也迎來了各方面的收獲。
QbD對于一致性評價的好處
近兩年，國內(nèi)藥品行業(yè)最熱的關鍵詞非“一致性”莫屬，而對于一致性評價，QbD如應用得當，是有非常多的好處的。且不得不說，前些年國內(nèi)仿制藥藥品質(zhì)量良莠不齊，很大一部分的原因是企業(yè)不愿意對產(chǎn)品進行深入的研究，只要獲得合格的參數(shù)即可(而這個數(shù)據(jù)的來源就多種多樣了...)，而粗糙的研發(fā)過程也終釀苦果...
QbD在一致性評價中的運用主要分為以下步驟：1）根據(jù)參比制劑確定目標產(chǎn)品的質(zhì)量概況和質(zhì)量參數(shù)；2）確定產(chǎn)品的關鍵質(zhì)量屬性、關鍵工藝參數(shù)；3）研發(fā)生產(chǎn)工藝的設計空間；4）實行全面質(zhì)量控制，持續(xù)生產(chǎn)高質(zhì)量的產(chǎn)品。其好處主要有以下幾點：
☆利于研發(fā)
缺乏正確的流程是制約仿制藥一致性評價的重要因素之一。在一定時期內(nèi)，仿制藥研發(fā)是基于簡單實驗來確定初步的處方和工藝，缺乏規(guī)范的研發(fā)流程。通過研究分析參比制劑和原料特性，考察其關鍵的質(zhì)量屬性與原輔料和工藝參數(shù)的關聯(lián)性，確定正常的操作空間，在研發(fā)階段就設計好穩(wěn)定、高效的工藝流程，有利于提高仿制藥BE的通過率。
☆利于生產(chǎn)
在規(guī)范的操作空間生產(chǎn)，嚴格控制原輔料和中間體的關鍵屬性和關鍵工藝參數(shù)，從源頭上控制最終產(chǎn)品的質(zhì)量；關注產(chǎn)品質(zhì)量屬性的形成過程，而非僅僅是實驗室的檢驗結(jié)果，以確保產(chǎn)品質(zhì)量的可持續(xù)性。
☆利于監(jiān)管
目前，我國藥品檢驗的主要目的還不是反映藥品的品質(zhì)，而是說明藥品符合注冊標準?；赒bD理念，藥監(jiān)部門可以有地放矢，重點監(jiān)管原輔料和中間體的關鍵屬性、關鍵工藝參數(shù)，從而提高監(jiān)管效率。
☆利于審評
詳細、系統(tǒng)地研究原研藥和仿制藥CQAs與原輔料、工藝參數(shù)的關聯(lián)性，確定正常的操作空間，有利于提升仿制藥的質(zhì)量和申報資料的規(guī)范性，提高通過審評的可能性。質(zhì)量源于設計理念在一致性評價中的運用由于歷史與國情等各方面的原因，我國一些仿制藥獲批上市時開展的臨床試驗成功率高于國際水平。隨著國家藥品監(jiān)督管理局所要求的臨床試驗規(guī)范化和監(jiān)管力度的大幅提升，如何通過前期深入完整的藥學研究來提高后期臨床試驗的成功率，是企業(yè)面臨的重要問題。
質(zhì)量設計思維
這里要先說一下，筆者更傾向于將QbD理解為內(nèi)功心法，而這種心法其實就是要建立更為完善的質(zhì)量設計思維。“設”即假設與想象，“計”即計劃、策略與方法，設計就是通過計劃、策略和方法將設想在現(xiàn)實中實現(xiàn)的過程。
在產(chǎn)品開發(fā)中，設計的核心是推理的過程，即從產(chǎn)品的價值出發(fā)，對需求、功能和屬性，直至產(chǎn)品的最終形態(tài)和使用條件進行反繹推理的過程。設計從觀念、思維方法、知識和評價體系等各方面來整合科學，弄清事物的本質(zhì)，因此設計對產(chǎn)品質(zhì)量起著決定性作用。QbD強調(diào)“以終為始”，是對設計思維的貫徹。以終為始即以臨床患者為目的、為根本，先分析理解患者的需求，再把問題分解為對藥品的功能要求(即QTPP)，將藥品治療功能賦予恰當?shù)睦砘?、生物學特征，再找到合理的藥物開發(fā)和制造方案，最后組合各級控制策略形成全局的解決方案，實現(xiàn)特定的藥品功能并滿足預期的需求。此心法也！
小小感觸
好啦，先總結(jié)到這，簡要說下感受吧！前不久看到一句話，“好的SOP是最好的師傅”...的確，好的SOP可以讓一個科研工作者更快更為規(guī)范的進入到自己的工作角色當中。但正所謂，“師傅領進門，修行看個人”，倘若想更為深入的研究與學習，還是需要后天不斷的努力與拼搏，而此時，如何努力？如何拼搏？方向在哪里？就非常重要了。QbD思維雖不是萬能的，但對于在一定時間段內(nèi)修行的研發(fā)工作者，還是很有必要在項目中慢慢打磨領悟的。有時候，當你不知道“你是誰？你在哪？你在干什么？”的時候，再來翻看心中暗藏的這些心法，是真真可以快速將你帶回到研發(fā)環(huán)節(jié)中的，對于防止糾結(jié)在一個點而“浪費”過多時間，是十分有用的！
參考：
ICH官網(wǎng)信息
CNKI信息
