序言
隨著全球醫(yī)療保健預(yù)算日趨緊張,制藥行業(yè)的盈利能力和增長前景正日漸承壓。同時近幾年制藥行業(yè)面臨的專利懸崖,大量廉價仿制藥涌入市場,導(dǎo)致人類健康開拓者的原研制藥公司損失巨大;另外不時爆出藥物有效性和安全性問題,令全球藥監(jiān)部門加大了對藥品的監(jiān)管力度,創(chuàng)新藥物的產(chǎn)出進(jìn)一步減少。
新藥研發(fā)成本持續(xù)推高。全球大型制藥公司每年有約500億美元的研發(fā)支出,平均每個NME推向市場的資金成本約18億美元,且費用仍在進(jìn)一步增加;需要提及,幾乎沒有證據(jù)表明,在新藥投入成本上,小型生物技術(shù)公司較大型制藥公司更有優(yōu)勢。
為了應(yīng)對如此之多的巨大挑戰(zhàn),制藥業(yè)提高研發(fā)生產(chǎn)力仍然是最佳的解決方案。提高制藥業(yè)的盈利能力,只能通過實質(zhì)性、可持續(xù)性的進(jìn)行創(chuàng)新藥物開發(fā)以及具有成本效益(領(lǐng)先的研發(fā)成本)新藥的數(shù)量和質(zhì)量來實現(xiàn)。本文給大家分享“How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry's grand challenge”文章觀點,關(guān)于制藥公司如何以及能夠多大程度上提高研發(fā)生產(chǎn)力(R&D Productivity)展開討論。
研發(fā)生產(chǎn)力全景圖
研發(fā)生產(chǎn)力可以簡單定義為新藥(NME)創(chuàng)造的價值(醫(yī)療和商業(yè))與研發(fā)該新藥所需要投資之間的關(guān)系。根據(jù)該定義,研發(fā)生產(chǎn)力主要體現(xiàn)在以下兩個方面:新藥研發(fā)投入(研發(fā)效率,R&D Efficiency),以及新藥產(chǎn)出對社會的效益(研發(fā)效用,R&D Effectiveness)。如下圖所示。
研發(fā)效率:在規(guī)定期限內(nèi),研發(fā)體系將資源投入(如金錢、人力)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)品(如新藥)的能力。研發(fā)效用:指的是研發(fā)系統(tǒng)能夠生產(chǎn)出具有某些預(yù)期效果(如對患者具有醫(yī)療價值,具有實質(zhì)商業(yè)價值的新藥)產(chǎn)品的能力。研發(fā)生產(chǎn)力:可以看做是藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)過程效率和有效性的綜合表現(xiàn)。高效研發(fā)體系的目標(biāo)是能夠有效地將資源投入轉(zhuǎn)化為最有價值的產(chǎn)出。
研發(fā)生產(chǎn)力公式
下列為研發(fā)生產(chǎn)力公式(或稱為“藥品價值”公式),其中包括了任何給定研發(fā)管線中關(guān)于研發(fā)的效率和效用的關(guān)鍵要素。
P=WIP × p (TS) ×V/(CT × C)
其中P為研發(fā)生產(chǎn)力,其可視為同時由科學(xué)發(fā)現(xiàn)和臨床試驗數(shù)量構(gòu)成的函數(shù);WIP為整個研發(fā)過程中的工作量(work in process,如新藥中的管線數(shù)量),p (TS)為技術(shù)成功的可能性(probability of technical success),V為研發(fā)的價值(value),CT為研發(fā)周期(circle time),C為研發(fā)成本(cost)。藥品價值等式適用于一個或多個新藥研發(fā)管線,提高上述公式分子數(shù)值或降低分母數(shù)值,均能提高研發(fā)生產(chǎn)力。
然而公式中的大多數(shù)參數(shù)聯(lián)系較為緊密,改變其中一個參數(shù)通常可能對其他參數(shù)產(chǎn)生不利或有益的影響。如整個研發(fā)體系中需要足夠豐富的產(chǎn)品管線(WIP),才能應(yīng)對新藥不同研發(fā)階段的失敗率;然而,僅僅增加WIP,無疑會增加整個研發(fā)成本(C),延長研發(fā)周期(CT),這反而可能導(dǎo)致研發(fā)生產(chǎn)力P的降低。又譬如,對新藥后期臨床試驗進(jìn)行各種適應(yīng)癥研究(WIP)會增加新藥的CT和C;但目前越來越多的研究表明,擴(kuò)展新藥的適應(yīng)癥能夠顯著提升新藥的價值(V),可能最終提升研發(fā)生產(chǎn)力P。
研發(fā)生產(chǎn)力模型
為了能夠提升研發(fā)生產(chǎn)力P,需要回答如下關(guān)鍵問題:
(1)哪些因素對P影響最大,(2)如何改進(jìn)這些因素,以及(3)這些因素能夠改進(jìn)的程度。為了幫助解決上述問題,通過基于制藥標(biāo)桿論壇(Pharmaceutical Benchmarking Forum,PBF)提供的關(guān)于13家大型制藥公司的研發(fā)績效數(shù)據(jù)構(gòu)建藥物研發(fā)的經(jīng)濟(jì)模型。該模型的主要假設(shè)是基于典型大型制藥公司開發(fā)一個NME成本平均約18億美元,該模型的其他假設(shè)也符合制藥業(yè)實際情況。通過對大型制藥公司研發(fā)績效數(shù)據(jù)的回顧,WIP、p (TS)、CT和C是影響研發(fā)生產(chǎn)力的關(guān)鍵因素。該模型如下圖所示。
說明:P (TS):從一個階段成功進(jìn)入到下一個階段的概率;WIP need for 1 launch: 1個新藥上市,每個研發(fā)階段需要的管線數(shù)量;Cost per WIP per Phase:每個研發(fā)階段中每種管線需要的成本;Cycle time:研發(fā)周期;Cost per launch (out of pocket):每推出一個新藥上市需要總的付現(xiàn)成本(包括其中失敗的管線,但不包括資金成本);% Total cost per NME:每個階段在總成本中的占比;Cost ofcapital:資金成本,模型將付現(xiàn)成本的11%作為資金成本予以資本化;Cost per launch (capitalized):每推出一個新藥上市的成本(資本化)。
模型中,成本估計包括“分子(molecule)”開發(fā)成本、探索性發(fā)現(xiàn)研究成本(如靶點發(fā)現(xiàn)和驗證)和“非分子(non-molecule)”成本(如支持研發(fā)部門的非研發(fā)雇員的薪酬等間接費用)。需要說明的,該模型中的成本、周期等是基于模型中13家大型制藥公司的研發(fā)數(shù)據(jù);其他制藥公司可根據(jù)自己公司實際予以調(diào)整。
3.1、研發(fā)生產(chǎn)力模型的探討
臨床研發(fā)階段(臨床I-III期)約占每個新藥總成本的63%(其中臨床II-III期約占76%),臨床前藥物開發(fā)占總成本的32%。但低估了藥物早期發(fā)現(xiàn)的成本,因為識別和驗證靶點所需的研究是高度可變的,使得其參數(shù)難以量化,因此在模型中排除了探索性發(fā)現(xiàn)的最早階段成本。然而,目標(biāo)靶點的正確選擇是成功率p (TS)最重要決定因素之一,如目前眾多制藥公司在中樞神經(jīng)系統(tǒng)性疾病(如帕金森綜合征)的新藥開發(fā)中折戟沉沙,其將影響整個研發(fā)生產(chǎn)力。
基于目前新藥開發(fā)數(shù)據(jù),從臨床前研究(preclinical stage)到新藥最終上市(launch),僅有約8%的成功率:其中小分子創(chuàng)新藥的成功率約7%,生物創(chuàng)新藥的成功率約11%。基于2000-2007年的PBF研究數(shù)據(jù),新藥從發(fā)現(xiàn)到上市的平均年限為11.4-13.5年(但不包括發(fā)現(xiàn)和驗證目標(biāo)靶點所需的時間),需要約18億美元的資本化資金成本的投入。
根據(jù)該模型,如果僅通過公司內(nèi)部研發(fā),在靶點發(fā)現(xiàn)、先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化階段,制藥公司每年至少要有25個管線才能支持未來一個新藥的成功上市;制藥公司每年至少需要9個候選藥物(小分子需要約11個候選藥物)進(jìn)入臨床試驗階段,才有可能實現(xiàn)未來每年上市一個新藥的速度。如果不能有效的提高研發(fā)生產(chǎn)力,對很多制藥公司來說,持續(xù)滿足新藥不同研發(fā)階段的管線需求是極其困難的。
由于沒有足夠的候選藥物(尤其是臨床階段候選藥物),近年來各大制藥公司通過兼并&收購、授權(quán)許可或聯(lián)合開發(fā)新藥的形式,來緩解自身新藥開發(fā)管線的枯竭。許多制藥公司會發(fā)現(xiàn)他們的研發(fā)經(jīng)費在新藥研發(fā)的各個階段沒有得到適當(dāng)?shù)姆峙洹L嗟馁Y源經(jīng)常用于具有較低成功率p (TS)的管線或支持已上市藥物的后期開發(fā)。這可能是目前新藥出現(xiàn)枯竭的根本原因,也是大多數(shù)制藥公司面臨的業(yè)務(wù)挑戰(zhàn)。
提高研發(fā)生產(chǎn)力的關(guān)鍵因素
通過研發(fā)生產(chǎn)力模型,一個新藥的資本化成本約18億美元,可以通過研究各個參數(shù)對總成本的貢獻(xiàn)來識別研發(fā)過程中的關(guān)鍵因素。通過改變研發(fā)過程中不同階段的P (TS)、CT、C的值(基于已有制藥公司研發(fā)數(shù)據(jù)進(jìn)行合理調(diào)整),考察其對研發(fā)效率的影響程度。如下圖所示:參數(shù)敏感性分析圖。
該參數(shù)敏感性分析的龍卷風(fēng)圖的中軸(每個新藥研發(fā)的資本化成本約18億美元)是基于研發(fā)生產(chǎn)力模型中的數(shù)據(jù);通過改變研發(fā)不同階段的成功率P (TS)、成本C和研發(fā)周期CT的數(shù)值,來考察這些參數(shù)對新藥研發(fā)總成本的影響。其中成功率P(TS)相對于基準(zhǔn)值(baseline value)上下變化約10%(絕對值),成本C和周期CT相對基準(zhǔn)值上下變化約50%(相對值)。在龍卷風(fēng)圖中,基于參數(shù)對新藥研發(fā)總成本影響大小,從上到下依次排列;其中藍(lán)色為參數(shù)變化能夠降低總成本,而紅色為參數(shù)變化增了了新藥總成本。
上圖可以明顯看出,臨床階段(尤其臨床II、III期)的成功率P (TS)是整體研發(fā)效率最重要的決定因素。在基準(zhǔn)模型中,II期臨床階段的成功率為34%(即進(jìn)入II期臨床階段的候選新藥中只有34%的成功率能夠進(jìn)入III期臨床);如果該階段的成功率降低至25%,那么一個新藥總成本將增加到23億美元;如果該階段的成功率提高至50%,那么一個新藥總成本將減少25%,減少至13.3億美元。同樣,III期臨床的成功率降低至60%,那么每個NME的成本將增加16%,增加至20.7億美元;如果該階段的成功率提高至50%,那么一個新藥總成本將減少12%,減少至15.6億美元。
顯然,臨床II、III期的成功率P (TS)對研發(fā)效率至關(guān)重要。如果II、III期臨床處于較高成功率,則新藥研發(fā)總成本將降至11.7億美元;反之,新藥研發(fā)總成本將增值27億美元,提高新藥研發(fā)效率很大程度依賴于II、III期臨床試驗的成功率。但由于越來越多的新靶點性質(zhì)未知,監(jiān)管機(jī)構(gòu)對候選藥物安全、有效性的要求進(jìn)一步嚴(yán)格(更優(yōu)的風(fēng)險-收益比,這些均嚴(yán)重影響了II、III期臨床試驗的成功率。
4.1 研發(fā)管線WIP
新藥不同研發(fā)階段的管線數(shù)量影響新藥的產(chǎn)出,下圖研究了II、III期臨床試驗的成功率對WIP的影響;
橫坐標(biāo):II期臨床的成功率;縱坐標(biāo):一個新藥成功上市,所需要I期臨床候選藥物的數(shù)量;曲線:不同顏色代表了在某一III期臨床成功率下,為確保每年一個新藥上市,II期臨床成功率和I期臨床候選藥物數(shù)量的關(guān)系。
如果II、III期臨床成功率分別為25%、50%,則每年進(jìn)入I期臨床候選藥物的數(shù)量應(yīng)約為16個,才有可能成功開發(fā)出一個新藥;而若II、III期臨床成功率分別提高至50%、80%,則每年I期臨床所需候選藥物的數(shù)量減少至1/3(約5個)。也就是說,在其他條件完全相同的情況下,投入相同的研發(fā)成本,提高II、III期臨床試驗的成功率能夠?qū)⒀邪l(fā)效率提高2-3倍。
4.1.1 WIP與CT
然而僅僅增加WIP,而沒有足夠的開發(fā)能力和資源,則可能大大增加研發(fā)周期CT,最終影響新藥研發(fā)效率。所以在設(shè)定新藥開發(fā)各個階段的WIP時,必須準(zhǔn)確估計所需要的開發(fā)資源和能力,以便實現(xiàn)最佳平衡,快速推進(jìn)候選藥物的開發(fā)。
4.1.2 WIP與C
制藥公式如何在大幅增加產(chǎn)品管線WIP的同時不顯著增加新藥研發(fā)的總成本呢?生產(chǎn)力模型和龍卷風(fēng)圖數(shù)據(jù)顯示,首先新藥研發(fā)早期階段(尤其臨床開發(fā)的早期階段)應(yīng)具有豐富的產(chǎn)品管線(WIP)。在不顯著增加研發(fā)總成本的前提下,為了給研發(fā)早期階段的WIP提供資金,需要減少研發(fā)后期(如III期臨床試驗)的資金投入,理想情況是將原本用于III期臨床試驗失敗候選藥物的資金提供給I、II期臨床候選藥物。
III期臨床試驗和新藥早期開發(fā)(主要是I、II期臨床)需要形成新型的正反饋循環(huán)。根據(jù)研發(fā)生產(chǎn)力模型,單個III期臨床候選藥物的開發(fā)成本(約1.5億美元)幾乎是10個I期臨床候選藥物成本(約1500萬美元)的總和。通過減少III期臨床試驗的成本,將節(jié)約下來的資金提供給I、II期臨床,以便在新藥開發(fā)早期擁有更豐富的WIP。只有那些擁有確定有效性(通過I期臨床的概念性驗證(proof-of-concept ,POC)和II期臨床的確證)和安全性的候選藥物才有可能進(jìn)入III期臨床,這樣III期臨床的失敗僅僅與罕見和不可預(yù)見的安全性問題有關(guān),從而III期臨床試驗的成功率P (TS)得到大大的提升;III期臨床P (TS)的提升,能夠顯著降低新藥研發(fā)成本(C);節(jié)約出來的資金可以支持更多的新藥早期開發(fā)。整個循環(huán)的關(guān)鍵點在于臨床開發(fā)的早期階段應(yīng)具有豐富的WIP,通過早期臨床試驗的篩選和POC,選擇具有更高P (TS)的候選藥物進(jìn)入臨床后期的開發(fā)。
4.1.3 WIP與制藥網(wǎng)絡(luò)(Fully Integrated Pharmaceutical Network,F(xiàn)IPNet)
如何有效提高WIP,P (TS)和V的同時,不顯著增加C和CT,從而提升研發(fā)生產(chǎn)力?首要需要解決制藥公司本身能力限制和缺乏聚焦的問題。傳統(tǒng)新藥研發(fā)模式是所有新藥研發(fā)活動均在制藥公司自身內(nèi)部完成,而制藥公司本身能力不足以及制藥公司在整個研發(fā)過程中缺乏聚焦,最終導(dǎo)致其研發(fā)生產(chǎn)力低下。充分整合的制藥網(wǎng)絡(luò)(FullyIntegrated Pharmaceutical Network,F(xiàn)IPNet)作為新型的新藥研發(fā)模式,其具有高度網(wǎng)絡(luò)化、經(jīng)濟(jì)性、合作和杠桿化,實現(xiàn)了整個制藥行業(yè)資源有效整合,大大提高研發(fā)能力。FIPNet可以更多的獲得知識產(chǎn)權(quán)(IP)、候選新藥、開發(fā)能力、資本等;FIPNet模式包括:基于功能外包(如毒理、臨床開發(fā))、基于分子(molecule-based)的風(fēng)險共擔(dān)、對小型創(chuàng)新公司股權(quán)投資或與大型制藥公司建立合資企業(yè)。
4.1.4 WIP與V和P (TS)
目前關(guān)于WIP的討論,主要集中在如何確保豐富的WIP以增加新藥獲批數(shù)量、WIP與研發(fā)生產(chǎn)力關(guān)鍵因素之間的關(guān)系。然而每條研發(fā)管線都代表了費用,制藥公司每年研發(fā)費用的預(yù)算是有限,這也就決定了每年可承擔(dān)的WIP數(shù)量。目前制藥業(yè)常見的錯誤在于為確保新藥產(chǎn)出,過分關(guān)注每年的WIP數(shù)量,而忽略了V和P (TS)。雖然每年更多的研發(fā)管線將有助于更多的新藥產(chǎn)出,但如果研發(fā)成本同樣成比例增長,那么該策略將不會帶來更高的研發(fā)生產(chǎn)力。只有提升了V和P (TS),才有可能用豐富的WIP創(chuàng)造出更多的新藥產(chǎn)出,這才能實質(zhì)性的提高研發(fā)生產(chǎn)力。
4.2 新藥價值V
新藥的價值必須通過各種客觀測量指標(biāo)(如降低死亡率、發(fā)病率等),建立可以量化的良好收益風(fēng)險比或較好的經(jīng)濟(jì)效益來衡量。因此,為提高研發(fā)效率,在開發(fā)早期就應(yīng)充分了解新藥的最終價值,以及如何將這些信息用于后期臨床開發(fā)和權(quán)衡投資組合決策。
由于臨床患者存在生物遺傳異質(zhì)性,如何最大限度提高患者收益風(fēng)險比和新藥潛在價值,存在諸多挑戰(zhàn)。而精準(zhǔn)治療(如生物標(biāo)志物)的出現(xiàn),為增加新藥治療有效性并降低風(fēng)險提供了可能。以生物標(biāo)志物為代表的精準(zhǔn)治療,為新藥選擇了正確的患者、正確的劑量和給藥周期,提高了新藥的有效性,降低了嚴(yán)重不良反應(yīng),提高了臨床后期的P (TS),最終提升新藥的總體價值。如伊馬替尼生物標(biāo)志物PDGFR,曲妥珠單抗的Her2,這些生物標(biāo)志物的開發(fā),提高新藥研發(fā)P (TS),提升了新藥價值。為了后期進(jìn)一步優(yōu)化生物標(biāo)志物,應(yīng)盡早開展生物標(biāo)志物的選擇和開發(fā)。雖然生物標(biāo)志物會減少新藥市場份額,但迄今為止,新藥價值(V)的增加已經(jīng)抵消了市場份額下降,特別是在腫瘤學(xué)。
4.3 研發(fā)周期CT
參數(shù)敏感性分析中,理論上減少II、III期臨床的開發(fā)周期,會降低研發(fā)成本,但實際操作過程中,為了科學(xué)、充分衡量風(fēng)險-收益比,一般不會減少II、III期臨床的開發(fā)周期。新藥研發(fā)具有較大的不確定性,所以主要從宏觀層面減少研發(fā)周期,旨在減少非增值研發(fā)過程和“單元過程”之間的等待時間等。如下幾種策略將有助于減少整體研發(fā)周期:
(1)產(chǎn)品管線的合理組合。新產(chǎn)品管線的選擇,應(yīng)將其CT視為所有產(chǎn)品線總體CT的一部分,這樣有助于減少總體CT。如心血管新藥的臨床試驗可能需要數(shù)年,而抗腫瘤新藥臨床試驗可能僅需數(shù)月,因此,在選擇臨床開發(fā)項目時,需考慮不同疾病的特異性對總管線流動性的影響。
(2)采用管理學(xué)中“關(guān)鍵鏈(critical chain)”工具。確定關(guān)鍵的任務(wù)鏈,改進(jìn)或優(yōu)化項目計劃中的業(yè)務(wù)流程(如采用信息化技術(shù)支持臨床試驗數(shù)據(jù)的實時采集);在項目執(zhí)行前確定優(yōu)先級和執(zhí)行順序;項目過程中,嚴(yán)密監(jiān)控關(guān)鍵鏈,若發(fā)生延誤,重新配置關(guān)鍵鏈,以便避免項目延期。另外,通過關(guān)鍵任務(wù)鏈中,去除非增值的活動(如官僚化的研發(fā)管理體制),同樣可以減少研發(fā)周期。
(3)采用適應(yīng)性或無縫的II期和III期臨床試驗設(shè)計,能減少臨床開發(fā)階段的CT;同時還能提高P (TS)。
整個研發(fā)周期的減少,不僅能夠降低新藥開發(fā)總成本;同時還有助于新藥在有限的專利期內(nèi)獲得更長的市場獨占,進(jìn)而提高新藥的價值V。
4.4 研發(fā)成本C
研發(fā)項目的成本可分為三類:研發(fā)項目增值的直接支出、非研發(fā)項目增值的直接支出、管理費用。實踐中,一般通過減少后兩種支出來降低研發(fā)項目成本。另外,可通過低成本的勞動力資源(如外包)來降低研發(fā)成本。注意,在削減成本時,應(yīng)以不損害研發(fā)管線的價值V和成功率P (TS)為前提。
4.5 新藥研發(fā)成功率P (TS)
毫無疑問,提高候選藥物在臨床開發(fā)階段的成功率是整個新藥研發(fā)的最大挑戰(zhàn)和機(jī)遇。正如敏感性分析所示,降低II、III期臨床試驗的失敗率是提高研發(fā)效率,降低研發(fā)成本最有力的手段。
候選藥物研發(fā)失敗的原因可分為技術(shù)性(如II期臨床試驗顯示候選藥物安全性存在問題)和非技術(shù)性(如商業(yè)原因改變研發(fā)策略或終止研發(fā)),本文主要討論技術(shù)性原因?qū)е碌腎I、III期臨床試驗失敗。
4.5.1 I、II期臨床試驗
I、II期臨床試驗失敗的主要原因:由于動物藥理模型或臨床前ADMET(吸收、分布、代謝、排泄和毒性)的研究未能預(yù)測到人體口服生物利用度差,藥代動力學(xué)或毒性問題導(dǎo)致有效劑量和毒性劑量的重疊,候選藥物邊際安全性較差。通過改善候選藥物臨床前的ADMET性質(zhì),有助于提高I、II期臨床試驗成功率。
與小分子相比,由于具有高度特異性的靶標(biāo)結(jié)合性,人源化的單克隆抗體大大降低了“脫靶”毒性,從而有助于提高I、II期的成功率。
4.5.2 II、III期臨床試驗
II、III期臨床試驗失敗的主要原因是候選藥物缺乏有效性或安全性。雖然上個世紀(jì)九十年代以來,早期排除不具有類藥性化合物的技術(shù)日趨成熟;目前新藥開發(fā)后期(如II期臨床試驗失敗率高達(dá)66%)失敗率的增加,主要由全新靶點出現(xiàn)不可預(yù)測的副作用(即生物機(jī)制)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)日益加強(qiáng)的安全性要求(即更佳的風(fēng)險收益比)。
減少II、III期臨床試驗成功率,主要有以下兩種策略:(1)選擇更優(yōu)的靶點,選擇經(jīng)充分驗證的藥物靶點。(2)在臨床試驗早期(特別臨床I期)即開展POC研究,可借助于生物標(biāo)記物和替代終點技術(shù)。
目標(biāo)靶點的選擇是藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)過程中一個關(guān)鍵的早期研究,其通常在新藥上市前的10-15年開始,并耗費大量時間和資源用來識別、調(diào)節(jié)、驗證該靶點對治療疾病的可行性。雖然隨著基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的進(jìn)展,產(chǎn)生了大量新的潛在藥物靶點;但迄今為止,經(jīng)過充分驗證、適用于治療疾病的新靶點寥寥無幾。
目標(biāo)靶點的選擇還與降低后期臨床試驗失敗率的第二個關(guān)鍵策略有關(guān):即早期臨床試驗建立POC。這就要求首先選擇合適的目標(biāo)靶點和疾病狀態(tài),以便論證早期建立POC可行性。生物標(biāo)志物、替代終點通常是POC研究中必不可少的工具;通過選擇合適、能夠快速指示候選藥物有效性和安全性的生物標(biāo)志物和替代終點,以便及早做出候選藥物“go/no-go”的決策,尤其在腫瘤治療領(lǐng)域。
4.5.3 “速贏速敗(quickwin, fast fail)”新藥開發(fā)模式
鑒于絕大數(shù)候選藥物注定會失敗,那么如何使這些候選藥物更快速、更便宜的失???目前可通過“速贏速敗”新藥開發(fā)模式實現(xiàn),即通過早期臨床試驗的POC,快速篩選出合適的候選藥物,減少進(jìn)入II、III期臨床試驗候選藥物數(shù)量,提高II、III期臨床成功率,節(jié)約后期臨床開發(fā)高昂的成本。后期臨床試驗節(jié)約的成本重新投入到新藥的前期開發(fā),用于發(fā)現(xiàn)和驗證新靶點,針對靶點開發(fā)充足的管線。通過早期臨床試驗的POC進(jìn)行“速贏速敗”,進(jìn)一步提高研發(fā)生產(chǎn)力。“速贏速敗”如下圖所示:
(a)傳統(tǒng)新藥開發(fā)模式;(b)“速贏速敗(quick win, fast fail)”新藥開發(fā)模式;CS: candidate selection; FED:firstefficacy dose;FHD:firsthuman dose;PD:product decision。
展望
制藥業(yè)是一個需要高度創(chuàng)新的行業(yè),培養(yǎng)科學(xué)創(chuàng)造力和偶然的醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)顯然是制藥業(yè)過去、現(xiàn)在、未來成功的重要因素。無論是藥物靶點的選擇、臨床試驗設(shè)計,還是解釋臨床數(shù)據(jù)以推進(jìn)候選藥物進(jìn)一步臨床開發(fā),任何成功的研發(fā)組織都無法取代科學(xué)和臨床直覺。簡單地說,“好的過程永遠(yuǎn)不會取代好的人或好的科學(xué)”。但好的過程和好的科學(xué)相輔相成,高效的研發(fā)生產(chǎn)力能夠?qū)崿F(xiàn)最大的研發(fā)投資回報。
原文:《How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry's grand challenge》