藥審改革進展：CDE發(fā)文，我國藥品注冊優(yōu)先審評制度的進展...

[摘要] 本文梳理了我國藥品注冊優(yōu)先審評制度的演變與確立過程，介紹了自優(yōu)先審評制度實施以來我國優(yōu)先審評品種的申請、納入與審評情況，分析了我國優(yōu)先審評的特點及與美國FDA優(yōu)先審評制度的不同。最后，結(jié)合我國藥品審評審批制度改革目標(biāo)，對解決藥品審評積壓任務(wù)后，如何進一步完善優(yōu)先審評制度，建立常態(tài)審評下的藥品優(yōu)先審評常態(tài)機制進行了思考。

[關(guān)鍵詞] 特殊審批；優(yōu)先審評；藥品審評審批制度改革；溝通交流

在改革藥品審評審批制度、解決藥品審評積壓的背景下，為使具有臨床價值的新藥和臨床急需仿制藥盡快上市，提高市場短缺藥品的可及性，2016年2月26日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)頒布了《關(guān)于解決藥品注冊申請積壓實行優(yōu)先審評審批的意見》(食藥監(jiān)藥化管[2016]19號)。隨后國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心(以下簡稱藥審中心)即把優(yōu)先審評確立為重點建設(shè)的6項工作制度之一，正式設(shè)立優(yōu)先審評通道，對納入優(yōu)先審評通道的品種優(yōu)先調(diào)配審評資源加快審評，促進一批臨床急需藥品繞過審評積壓得以快速上市(圖1)。

本文介紹了我國優(yōu)先審評制度的演變與確立過程，總結(jié)了我國優(yōu)先審評工作進展，分析我國優(yōu)先審評的特點與不足，并為后續(xù)如何進一步完善優(yōu)先審評制度，建立常態(tài)審評下的優(yōu)先審評常態(tài)機制進行了思考。

從特殊審批制度的提出到優(yōu)先審評制度的確立，我國加快藥品審評制度的逐級演變是與我國藥品研發(fā)創(chuàng)新水平與臨床需求進展相適應(yīng)的。從早期重點強調(diào)鼓勵創(chuàng)新，到提出臨床價值與臨床優(yōu)勢的要求，優(yōu)先審評制度的確立過程逐漸提高了臨床價值評價的權(quán)重，符合危重疾病患者的利益與藥品審評審批制度改革的方向 。

2005年11月18日，CFDA頒布《藥品特別審批程序》(局令第21號)，對突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急處理所需藥品臨床試驗、生產(chǎn)和進口等事項進行特別審批的程序。該程序是國家進入公共衛(wèi)生應(yīng)急狀態(tài)時為保護公眾健康生命安全對急需藥品審評審批所設(shè)的特別加快通道，對審評審批、核查檢驗各環(huán)節(jié)時限都做了嚴(yán)苛限定(詳見表1)。2007年7月頒布的《藥品注冊管理辦法》(局令第28號)規(guī)定了特殊審批通道與適用范圍，縮短其審評時限，同時對樣品檢驗和標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核也給予優(yōu)先支持。隨后，2009年1月CFDA頒布《新藥注冊特殊審批管理規(guī)定》，進一步細(xì)化了特殊審批申報及審評審批工作流程，加大特殊審批藥品的溝通交流支持。特殊審批制度重點鼓勵研究創(chuàng)制新藥，從導(dǎo)向上更側(cè)重鼓勵研發(fā)新結(jié)構(gòu)藥物，而對臨床價值導(dǎo)向強調(diào)不夠，這與我國當(dāng)時創(chuàng)新水平不高、創(chuàng)新機制落后的背景下，實施國家創(chuàng)新戰(zhàn)略，大力推行激勵創(chuàng)新政策有關(guān)。此外，新藥特殊審批政策僅僅從審評時限上有一定的鼓勵規(guī)定，未明確審評資源投入的要求，因此在近年出現(xiàn)的藥品審評積壓、審評超時成為常態(tài)的大背景下，也嚴(yán)重影響了該類藥品的審評效率 。

2013年2月CFDA頒布《關(guān)于深化藥品審評審批改革進一步鼓勵藥物創(chuàng)新的意見》，提出要加快創(chuàng)新藥物、兒童用藥審評，對臨床急需、市場短缺的仿制藥優(yōu)先審評。這是第一次在總局發(fā)文中提出優(yōu)先審評，也是第一次明確對創(chuàng)新藥提出了臨床價值的限定要求(表1)。

2015年8月國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》(國發(fā)[2015]44號)拉開了新一輪的藥品審評審批改革帷幕，明確提出了加快臨床急需創(chuàng)新藥審評，加快4類藥品的審批速度，為通過一致性評價的仿制藥設(shè)立綠色通道。2015年11月，根據(jù)國發(fā)44號文精神，CFDA發(fā)布《關(guān)于藥品注冊審評審批若干政策的公告》，其中明確提出要制定和發(fā)布優(yōu)先審評審批的有關(guān)政策，鼓勵市場短缺和創(chuàng)新藥品的研發(fā)和生產(chǎn)，將優(yōu)先審評制度建設(shè)提上日程。2016年2月，CFDA正式發(fā)布實施《關(guān)于解決藥品注冊申請積壓實行優(yōu)先審評審批的意見》(食藥監(jiān)藥化管(2016]19號)，明確提出在當(dāng)前存在審評積壓情況下加快具有臨床價值的新藥和臨床急需仿制藥研發(fā)上市。意見共規(guī)定了可納入優(yōu)先審評的l7種情形，明確了優(yōu)先審評的申請、審核、公示、納入及審評審批的流程 ，對納入優(yōu)先審評品種加大從臨床試驗到上市申請全過程的溝通交流支持，同時要求對優(yōu)先審評品種給予優(yōu)先核查與優(yōu)先檢驗支持。隨后藥審中心很快正式啟動了優(yōu)先審評通道，開始接受優(yōu)先審評任務(wù)申請，并定期公示納入優(yōu)先審評通道的品種。2016年7月，藥審中心在官網(wǎng)公布《“首仿”品種實行優(yōu)先審評評定的基本原則》，即日起又把超過審評時限的首仿藥也列為優(yōu)先審評范圍 。至此，我國共有18類藥品被列為優(yōu)先審評支持范圍。

2.1 優(yōu)先審評申請與納入數(shù)量

截至2017年4月底，藥審中心已受理1 527件優(yōu)先審評申請(未經(jīng)特殊說明，本文所有任務(wù)數(shù)量均以受理號計)，公示16批擬納入優(yōu)先審評審評任務(wù)，已有256件審評任務(wù)被確定納入優(yōu)先審評，平均每月納入18個優(yōu)先審評任務(wù)(圖2)。

2.2 納入優(yōu)先審評任務(wù)總體概況

截至2017年4月底，已納入優(yōu)先審評的256個任務(wù)中，化藥221個(86％)，生物制品33個(12．9％)，中藥2個。國產(chǎn)藥與進口藥基本持平，分別為143個(56％)、113個(44％)。批準(zhǔn)生產(chǎn)13個，批準(zhǔn)進口24個，批準(zhǔn)臨床51個，批準(zhǔn)補充8個，自主撤回6個，不批準(zhǔn)2個。納入優(yōu)先審評品種的適應(yīng)證分布情況見圖3。

2.3納入優(yōu)先審評任務(wù)完成情況

截至4月底，已納入優(yōu)先審評的任務(wù)共有104件任務(wù)已完成審評審批，共有19個優(yōu)先審評品種獲批上市或進口(表2)。未完成的152個優(yōu)先審評任務(wù)中有56個已完成首輪審評，有20個等待企業(yè)發(fā)補資料，35個等待現(xiàn)場檢查或樣品檢驗報告。在未完成的優(yōu)先審評任務(wù)中，仍有許多有臨床價值的品種，如抗艾滋藥、抗惡性腫瘤藥、直接抗病毒藥、兒童用藥等。藥審中心正在對優(yōu)先審評品種加強項目管理，調(diào)配審評資源，優(yōu)化審評流程，預(yù)計2017年將會有更多有臨床價值的優(yōu)先審評品種批準(zhǔn)生產(chǎn)。

2.4審評時限分析

我國對優(yōu)先審評任務(wù)自納入起可繞開積壓排隊直接啟動審評，并優(yōu)先調(diào)配審評資源，但對技術(shù)審評時限未做特別要求。目前納入優(yōu)先審評的任務(wù)均為藥審中心已承接的任務(wù)，納入優(yōu)先審評時已在藥審中心進入排隊或?qū)徳u，無法有效地與標(biāo)準(zhǔn)審評進行比較審評時限。我們把在首輪審評即完成技術(shù)審評的77個任務(wù)提取出來，對其納入優(yōu)先審評起至審評結(jié)束所用時限進行分析，仍呵看出藥審中心對優(yōu)先審評品種的支持力度。由于審評積壓原因，這77個任務(wù)的總體平均時限均超過了法定時限，尤其審評積壓嚴(yán)重的ANDA序列[1] 。自納入優(yōu)先審評通道起，ANDA，IND，NDA與驗證性臨床任務(wù)平均用時僅為49 El、29 El、66日與70 El，審評速度大為提高。補充申請任務(wù)平均用時47 Et，與同序列未納入優(yōu)先審評任務(wù)比，審評速度也有大幅提高。待藥品審評積壓解決，建立常態(tài)審評優(yōu)先審評機制后，優(yōu)先審評的申請、審核與納入等流程將基本與藥審中心受理、承辦同步，屆時可以預(yù)計優(yōu)先審評在審評時限上的優(yōu)勢與標(biāo)準(zhǔn)審評相比將更加明顯。見表3。

我國現(xiàn)行優(yōu)先審評制度是在推進藥品審評審批改革、解決藥品審評積壓的背景下確立實施的，有其自身的特點。

3.1 我國優(yōu)先審評制度的特點

3.1.1 適用范圍寬，惠及創(chuàng)新藥與仿制藥

在當(dāng)前審評積壓狀態(tài)下為能持續(xù)激發(fā)創(chuàng)新，推進仿制藥一致性評價提高我國仿制藥水平，提高具有臨床價值藥品的可及性，我國優(yōu)先審評不但惠及創(chuàng)新藥與治療重大疾病領(lǐng)域的新藥，還包括首仿藥及按一致性評價新標(biāo)準(zhǔn)重新申報的仿制藥。優(yōu)先審評的適用范圍與當(dāng)前我國藥品審評審批制度改革支持方向相一致。

3.1.2 強調(diào)臨床價值為重要評價標(biāo)準(zhǔn)

我國優(yōu)先審評評價標(biāo)準(zhǔn)不只強調(diào)創(chuàng)新與特殊適應(yīng)證，還對這些藥品的臨床價值、臨床需求提出了要求。實際工作中，藥審中心首先組織專家對申請優(yōu)先審評的品種進行臨床價值與臨床需求評估。創(chuàng)新藥、治療重大疾病領(lǐng)域的藥品必須具有臨床價值、臨床優(yōu)勢或能滿足目前未被滿足的臨床需求才被考慮納入優(yōu)先審評。 

3.1.3 繞過積壓排隊，優(yōu)先配置審評資源

對優(yōu)先審評品種的臨床試驗注冊申請、新藥生產(chǎn)注冊申請及仿制藥注冊申請均在被列入優(yōu)先審評之El起10日內(nèi)啟動技術(shù)審評，繞開了審評積壓排隊。藥審中心把優(yōu)先審評品種設(shè)為所有審評任務(wù)的第一優(yōu)先級別，加強項目管理與內(nèi)外部協(xié)調(diào)，按照注冊申請轉(zhuǎn)人藥審中心的時間順序優(yōu)先配置資源進行審評。此外，藥審中心還將優(yōu)先審評品種名單及時發(fā)送核查機構(gòu)與藥品檢驗機構(gòu)，通知優(yōu)先安排現(xiàn)場核查與樣品檢驗。

3.1.4 加大溝通交流支持，指導(dǎo)臨床試驗

納入優(yōu)先審評的創(chuàng)新藥臨床試驗申請在臨床試驗申報前、Ⅱ期臨床結(jié)束后Ⅲ期臨床開展前以及申報上市前，均可向藥審中心申請溝通交流，藥審中心于30 El內(nèi)安排會議，并以會議紀(jì)要方式明確議定事項。對于治療嚴(yán)重危及生命的疾病且尚無有效治療手段、對解決臨床需求具有重大意義的新藥，申請人可隨時提出溝通交流申請，藥審中心10 El內(nèi)安排會議交換意見。

3.1.5 未對審評時限提出特別規(guī)定

優(yōu)先審評制度是在解決藥品注冊申請積壓的大背景下提出的，因此納入優(yōu)先審評品種從審評時限上的優(yōu)勢是可繞過積壓排隊直接進行審評，大大加快審評進程。從實際審評時限看，所有優(yōu)先審評品種所用審評時限明顯少于相同序列標(biāo)準(zhǔn)審評，基本上自納入優(yōu)先審評通道起2個月內(nèi)能夠完成技術(shù)審評，未能完成的多數(shù)是由于等待申請人補充資料、樣品檢驗報告或核查報告等外部原因。

3.2 我國優(yōu)先審評制度與美國FDA優(yōu)先審評制度的比較

因為美國IND的審批時限只有30天，所以優(yōu)先審評只限于NDA階段。美國NDA優(yōu)先審評制度實施較早。1992年根據(jù)《處方藥付費法案》(PDU—FA)，美國FDA為達(dá)到加快藥品審查的目的，創(chuàng)建的審查時間兩級系統(tǒng)(標(biāo)準(zhǔn)審評和優(yōu)先審評)中，優(yōu)先審評的周期為6個月，標(biāo)準(zhǔn)審評周期為10個月[6]。2016年FDA批準(zhǔn)的22個新藥中有15個(68％)被認(rèn)定為優(yōu)先審評 。在IND 階段，美國FDA還有快速通道確定，突被性療法確定和加快審批等項目以鼓勵臨床試驗的快速完成。

與美國優(yōu)先審評制度相比，我國優(yōu)先審評出臺于特殊改革背景下，實施時間短，尚有許多可完善的空間(詳見表4)。我國優(yōu)先審評適用范圍更寬，除有臨床價值的新藥外，還納入了臨床急需的仿制藥，這與我國與美國相比研發(fā)能力差距較大有關(guān)，提高臨床用藥可及性仍是目前我國醫(yī)藥行業(yè)的主要矛盾。申請人可于IND申請階段提交優(yōu)先審評申請，這是考慮到在頒布實施優(yōu)先審評制度時我國仍然存在[ND申請任務(wù)積壓，且我國IND審評法定時限較長。在回應(yīng)時間方面，藥審中心一般每月組織專家審核并公示擬納入的優(yōu)先審評品種，自提交優(yōu)先審評申請30個自然El內(nèi)可見公示結(jié)果，要快于FDA規(guī)定的60個自然El的回應(yīng)時間。與美國相比我國對優(yōu)先審評時限尚未有特別要求，雖從實際工作看我國優(yōu)先審評任務(wù)自納入優(yōu)先審評起審評速度有快速提升，基本上自納入優(yōu)先審評通道起2個月內(nèi)能夠完成技術(shù)審評，但仍需確立統(tǒng)一的、合理的優(yōu)先審評法定時限，以便有效約束審評速度、科學(xué)制定審評計劃及保證優(yōu)先審評時限的一致公平。

2017年10月總局辦公廳發(fā)布的《藥品注冊管理辦法(修訂稿)》第九條提出“國家鼓勵以臨床價值為導(dǎo)向的藥物研制，設(shè)立優(yōu)先審評審批制度”體現(xiàn)了我國藥監(jiān)部門對優(yōu)先審評制度的高度重視。目前我國解決積壓已逐漸進入尾聲，截止2017年4月底，積壓量已由2015年積壓高峰期的25 000件降至現(xiàn)在的7 500余件(這一數(shù)字包括首輪書面發(fā)補未補回的任務(wù)。未完成首輪審評的只有3 000余件)。隨著2017年下半年解決積壓逐漸完成，如何利用《藥品注冊管理辦法》修訂的契機為優(yōu)先審評工作制度正式立法，建立常態(tài)審評下的常態(tài)工作機制仍面臨著挑戰(zhàn)。著眼于滿足患者利益，激勵藥品研發(fā)創(chuàng)新，鼓勵高水平仿制，加快審評審批質(zhì)量與效率，筆者對優(yōu)先審評制度從以下幾個方面進行了思考。

4.1 進一步細(xì)化完善優(yōu)先審評適用范圍與分類標(biāo)準(zhǔn)

現(xiàn)行優(yōu)先審評制度立足于解決審評積壓背景，適用范圍較寬，分類標(biāo)準(zhǔn)尚不清晰。在當(dāng)前審評人員匱乏的現(xiàn)狀下，多種創(chuàng)新藥與仿制藥以同一優(yōu)先級別納入同一優(yōu)先審評通道易使優(yōu)先審評任務(wù)本身產(chǎn)生新的積壓，影響審評效率 。建議在逐漸實現(xiàn)常態(tài)審評的情況下，進一步細(xì)化優(yōu)先審評適用范圍與分類標(biāo)準(zhǔn)，分設(shè)新藥與仿制藥不同通道，實現(xiàn)以臨床需求程度評價為依據(jù)的差異化管理，細(xì)化不同優(yōu)先級別。

4.2 進一步限定提交時間

目前我國IND申請已基本消除積壓實現(xiàn)按法定時限審評。2017年10月23日總局發(fā)布的《(藥品管理辦法)修正案(草案征求意見稿)》中明確藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)自受理新藥臨床試驗申請之日起60個工作日內(nèi)決定是否同意開展臨床試驗表明未來臨床試驗申請審評將會進一步提速。因此可參照發(fā)達(dá)國家經(jīng)驗將優(yōu)先審評資源集中在NDA申請。此外還可參考發(fā)達(dá)國家經(jīng)驗，對}臺療重大危重疾病、罕見病并可滿足目前未被滿足臨床需求的藥品上市申請，考慮建立滾動提交補充資料的機制，也可考慮在初步獲得確證性安全性及有效性結(jié)果后批準(zhǔn)有條件上市 。

4.3 進一步明確臨床價值評價標(biāo)準(zhǔn)

目前我國對臨床價值的評估標(biāo)準(zhǔn)尚不明確，對罕見病、疾病危重程度、臨床需求程度等未有官方的一致評價標(biāo)準(zhǔn)，易引起優(yōu)先審評篩選評價標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一技術(shù)認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)，如疾病危重程度要根據(jù)臨床量化指標(biāo)與流行病學(xué)數(shù)據(jù)設(shè)定諸如死亡率統(tǒng)一量化標(biāo)準(zhǔn)；臨床治療優(yōu)勢要基于療效與安全性來設(shè)定統(tǒng)一量化標(biāo)準(zhǔn)，如與現(xiàn)有治療手段比能顯著加快起效時間并能延遲有效時間的量化范圍，或能降低疾病的發(fā)病率和死亡率的量化范圍；盡快制定我國官方罕見病劃分標(biāo)準(zhǔn)等。

4.4 加強各部門協(xié)調(diào)，優(yōu)化審評審批流程

建立以審評為核心、檢驗與核查為支撐的藥品審評審批體系為藥品審評審批制度改革的重要任務(wù)之一。探索以優(yōu)先審評品種為試點建立審評、核查、檢驗并聯(lián)機制，合理統(tǒng)籌時間。審評機構(gòu)內(nèi)部也要不斷優(yōu)化審評，根據(jù)優(yōu)先級別為優(yōu)先審評設(shè)定具體優(yōu)先審評時限。進一步打破專業(yè)領(lǐng)域藩籬，加強各專業(yè)融合，按照以主審報告人為核心的適應(yīng)證團隊模式進一步提高審評質(zhì)量與效率。

4.5 協(xié)同推進各項審評工作制度

優(yōu)先審評工作不是藥品審評工作中孤立的一項工作，其涉及到內(nèi)部審評資源有效配置及適應(yīng)證團隊密切配合，外部高效溝通交流協(xié)調(diào)及行業(yè)專家技術(shù)支持，其中任何一環(huán)出現(xiàn)短板都會影響優(yōu)先審評的質(zhì)量與效率。優(yōu)先審評工作的順利開展需要適應(yīng)證團隊、項目管理、溝通交流、專家咨詢等各項審評工作制度協(xié)同推進。隨著藥審中心人員規(guī)模的擴大，在做好制度頂層設(shè)計的同時將逐漸有充足的人力整體推進落實并不斷完善提高各項工作制度，在此基礎(chǔ)上優(yōu)先審評工作機制有望逐漸成熟完善，并可為標(biāo)準(zhǔn)審評樹立典范提供經(jīng)驗，從而帶動整體藥品審評質(zhì)量與效率的提升。

優(yōu)先審評制度的建立是現(xiàn)階段我國藥品審評審批制度改革工作的重要一環(huán)，為審評積壓狀態(tài)下加快具有臨床價值品種審評審批發(fā)揮了重要作用。隨著改革的深入、審評積壓的基本消除，審評審批工作的主要矛盾也會發(fā)生轉(zhuǎn)變。新形勢下建立常態(tài)審評下的常態(tài)優(yōu)先審評機制有利于持續(xù)激發(fā)提高我國藥品研發(fā)創(chuàng)制水平，同時也有利于帶動標(biāo)準(zhǔn)審評效率的提升，促進藥品審評審批全系統(tǒng)工作流程的優(yōu)化，整體帶動我國藥品審評審批水平的提高。