縱觀近期(4月1日到4月22日)全球新藥研發(fā)動(dòng)態(tài)，全球共有二十多份新專利報(bào)道了各種靶點(diǎn)多種范圍內(nèi)的新藥研發(fā)狀態(tài)。筆者據(jù)此，挑選出一些專利做一個(gè)簡單的概述。
1.江蘇正大天晴藥業(yè)發(fā)現(xiàn)新型病毒衣殼裝配蛋白抑制劑
專利號(hào)：WO 2018050110
江蘇正大天晴藥業(yè)的研究人員發(fā)現(xiàn)新型病毒衣殼裝配(乙型肝炎病毒)抑制劑，根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示該類化合物可用于治療乙型肝炎病毒感染。其代表性化合物如下：
其合成路線如下：
目前，針對衣殼蛋白裝配為靶點(diǎn)的化合物有NVR3-778，Bay41-4109，GLS4，AT-61，AT-130等等。已有衣殼蛋白裝配抑制劑大多數(shù)處于前期臨床研究階段或者研究已經(jīng)終止，此專利中合成了一系列新型衍生物，并對其HBV蛋白組裝活性進(jìn)行了研究。
2.葛蘭素史克公司發(fā)現(xiàn)新型TRPV4拮抗劑
專利號(hào)：WO 2018055527
葛蘭素史克公司的研究人員發(fā)現(xiàn)新型TRPV4拮抗劑，根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示該類化合物可用于治療心力衰竭、急性肺損傷、腦水腫和咳嗽等。其代表性化合物如下：
其合成路線通式如下：
瞬態(tài)受體電位陽離子通道亞家族V4是一種離子通道蛋白，在人體內(nèi)是由TRPV4基因編碼的。TRPV4基因編碼TRPV4，最初被命名為“vanilloid-受體相關(guān)的滲透激活通道”，在離子通道的瞬態(tài)感受器電位(TRP)超家族中，一種亞家族成員。編碼蛋白是一種Ca2+可滲透的非選擇性陽離子通道，已被發(fā)現(xiàn)涉及多種生理功能、功能障礙和疾病。在系統(tǒng)性滲透壓的調(diào)節(jié)功能的大腦，在血管功能，在肝、腸、腎和膀胱功能，在皮膚屏障功能和反應(yīng)皮膚的紫外線b輻射，在關(guān)節(jié)的功能，在氣道和肺功能，在視網(wǎng)膜和內(nèi)耳功能起到重要作用。該通道由滲透、機(jī)械和化學(xué)信號(hào)激活，它也能響應(yīng)熱變化(溫度)。通道激活可通過炎癥和損傷致敏。
3.北京天誠制藥公司發(fā)現(xiàn)新型FGFR抑制劑
專利號(hào)：WO 2018049781
北京天誠制藥公司的研究人員發(fā)現(xiàn)新型雜環(huán)化合物，作為成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)抑制劑，根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示該類化合物可用于治療癌癥。代表性化合物如下：
其合成路線如下：
該專利的同族專利還有2014年8月28日公布的JP 2014521621；2016年10月26日公布的JP 6016915；2014年7月10日公布的US 20140194406；2014年12月16日公布的US 8912200。
4.鄭州泰基鴻諾醫(yī)藥股份公司發(fā)現(xiàn)新型EGFR抑制劑
專利號(hào)：WO 2018050052
鄭州泰基鴻諾醫(yī)藥股份公司的研究人員發(fā)現(xiàn)新型嘧啶環(huán)化合物，作為EGFR抑制劑，根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，該類化合物可用于治療EGFR相關(guān)癌癥(特別是肺癌)；EGFR相關(guān)疾病，如糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、免疫疾病和心血管疾病等。該類化合物能抑制一種或多種EGFR的激動(dòng)或抗性突變，尤其適用于制備由EGFR突變，包括敏感性突變(如L858R突變或外顯因子19缺失)和耐藥性突變(如EGFR T790M突變)，引起的非小細(xì)胞肺癌的治療藥物。其結(jié)構(gòu)通式如下：
代表性化合物如下：
其合成路線如下：
5.四川海思科制藥有限公司發(fā)現(xiàn)新型電壓依賴性鈣通道配體
專利號(hào)：WO 2018050046
已經(jīng)證實(shí)，對電壓依賴性鈣通道α2δ表現(xiàn)出高親合力結(jié)合的化合物可有效治療疼痛，例如普瑞巴林和加巴噴丁。在哺乳動(dòng)物中，α2δ蛋白有4個(gè)亞型，每個(gè)亞型均由不同的基因編碼。鑒于普瑞巴林和加巴噴丁的局限性，需要開發(fā)新的具有更好藥效的化合物。四川海思科制藥有限公司的研究人員發(fā)現(xiàn)新型聚合三環(huán)γ-氨基酸衍生物，作為電壓門控性鈣通道α2δ亞基配體，根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示該類化合物可用于治療疼痛。該發(fā)明的關(guān)鍵中間體如下：
其合成路線如下：
6.Axxam公司發(fā)現(xiàn)新型P2X7受體拮抗劑
專利號(hào)：WO 2018041563
Axxam公司的研究人員發(fā)現(xiàn)新型苯甲酰胺衍生物，作為P2X7受體拮抗劑，根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示該類化合物可用于治療神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)痛和慢性疼痛、認(rèn)知疾病、胃腸道疾病、泌尿生殖系統(tǒng)疾病、精神病和眼科疾病。其代表性化合物如下：
P2X7受體是以ATP為配體的非選擇性陽離子門控通道。P2X7受體在體內(nèi)分布極為廣泛，在多種炎癥性病理狀態(tài)下表達(dá)上調(diào)。與P2X受體家族其他成員(P2X1--6)不同，長時(shí)間或高濃度激動(dòng)劑激活后P2X7受體具有形成膜孔的特性，可誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)的釋放，這種特性與多種炎癥性疾病密切相關(guān)。近年來，隨著基因敲除P2X7受體的動(dòng)物模型和特異性P2X7受體拮抗劑在炎癥性疾病研究的廣泛運(yùn)用，P2X7受體可望成為炎癥性疾病的新靶點(diǎn)。
7.上海海和藥物研究開發(fā)有限公司發(fā)現(xiàn)新型EZH2抑制劑
專利號(hào)：WO 2018045971
上海海和藥物研究開發(fā)有限公司研究人員發(fā)現(xiàn)新型組蛋白-賴氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2和/或EZH2(tyr641phe突變體)抑制劑，根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示該類化合物可用于治療癌癥和自身免疫性疾病。其代表性化合物如下：
其合成路線如下：
其他，如WO2018045957(豪森制藥公司發(fā)現(xiàn)新型CDK4/6抑制劑)，WO2018046409(羅氏公司發(fā)現(xiàn)新型Jak抑制劑)；WO 2018046460(葛蘭素史克公司發(fā)現(xiàn)新型TLR7激動(dòng)劑)；WO 2018042096(AdPueriVitam公司發(fā)現(xiàn)新型NMDA受體拮抗劑)；WO2018049324(Numerate公司發(fā)現(xiàn)新型GPR120激動(dòng)劑)等，有興趣的小伙伴可以自行查閱。
